מצווה מן התורה להפריש מעשר מן היבול, ולתת אותו ללוויים. מעשר זה מופרש לאחר תרומה גדולה ולפני מעשר שני או מעשר עני, ולכן נקרא 'מעשר ראשון'. מעשר זה אין בו צד קדושה ומותר באכילה לכל אדם, וכן הוא רכוש הלוי לכל עניין, והוא רשאי לעשות בו כרצונו, כולל נתינתו או מכירתו. אכן בימי עזרא נקנסו הלוויים שהמעשר יינתן לכהנים. דיני שאר המעשרות, נידונו במקומות אחרים בספר זרעים: מעשר עני נכלל בהלכות מתנות עניים, ומעשר שני — בהלכות מעשר שני.

מלבד מעט הפרטים הנוגעים באופן מיוחד למעשר ראשון, דן הרמב"ם באופן כללי בשלבים שבהם היבול מתחייב בתרומות ומעשרות: השלב הראשון נקרא 'עונת המעשרות', וממנו ואילך הפירות אסורים באכילת קבע ללא הפרשה, אך עדיין מותרים באכילת עראי. השלב הסופי לאחר גמר מלאכת הפירות נקרא 'קביעה למעשר', וממנו ואילך הפירות טבל גמור ואסורים אפילו באכילת עראי. מכאן ממשיכים בדינים מיוחדים הנוגעים לשימוש בטבל, ובאופנים שונים של תיקון הטבל והתרתו באכילה.

נושא נוסף המבואר בהלכות מעשר הוא דין הדמאי, שמופיע במשנה במסכת נפרדת היא מסכת דמאי. בימי הבית השני הבחינו חכמים כי בניגוד לתרומה גדולה שאותה הקפידו כל העם להפריש, הרי שבנוגע למעשרות היו עמי הארץ מקלים ולא מקפידים בהפרשתם. משום כך גזרו שסתם אדם אינו נאמן לומר שפירותיו מתוקנים כדין, ופירותיו קרויים 'דמאי' ויש להפריש מהם חלק מן המעשרות. יוצאים מכלל זה הם הנאמנים על המעשרות, המכונים גם 'חברים', שקיבלו על עצמם במפורש לשמור את דיני המעשר, וחזקה על פירותיהם שהם מעושרים כדין. דיון נרחב מוקדש לדיני הנאמנים על המעשרות: באילו תנאים נאמנים אף בני ביתם, מתי חלה עליהם האחריות שלא להאכיל אחרים דמאי, ומתי נחשבים הפירות כשייכים לחבר והוא חייב לתקנם.

על אף שיש להפריש חלק מהמעשרות מן הדמאי אין דינו שווה בכול לדין הטבל, ואופן הפרשתו אינו זהה. בנוסף, ישנם מצבים שבהם הקלו חכמים והתירו לאכול מפירות עם הארץ באופנים שונים. גזרת הדמאי לא כללה מלכתחילה את כל הפירות, ולכן פירות שחזקתם מן הפקר פטורים מן הדמאי, וכן פטורים מן הדמאי פירות שגדלו במקומות שאינם בארץ ישראל ממש, ופירות שלא משמשים לצורך אכילה.

בעיה נוספת המתקשרת לבעיית הדמאי היא כאשר הפירות נלקחו מאנשים שונים שייתכן שחלקם הפרישו מעשרות וחלקם לא הפרישו. וזאת מפני שאסור להפריש מפירות החייבים במעשרות על פירות פטורים שכבר הפרישו מהם, ונושא זה נידון בפרק האחרון של הלכות מעשר.

נמצא אם כן, שבהלכות תרומות העיסוק המרכזי הוא בתרומות עצמן ובקדושתן, ואילו בהלכות מעשר, רוב ההלכות עוסקות בעניין כללי יותר — מעמד הפירות לפני הפרשת תרומות ומעשרות והתרתם באכילה על ידי ההפרשה, הן בעניין הטבל והן בעניין הדמאי. חלוקה זו בין הנושאים קיימת גם במסכתות תרומות ומעשרות שבמשנה, ונראה שהרמב"ם כדרכו התבסס על סדר המשנה.